全新减肥思路:帮大脑抗炎让人“管住嘴”...

全新减肥思路:帮大脑抗炎让人“管住嘴”
墨尔本大学的研究者在最新的《自然》杂志上，发表文章称吗，他们发现对肥胖个体来说，ARC的调节作用已经失效了。肥胖小鼠模型显示，它们的ARC神经元被细胞外基质网络紧密地围绕着，这使得胰岛素很难接触到神经元的胰岛素受体。失去了这一信号，ARC也不会发出停止进食的指令。此外，代谢紊乱会在ARC引起局部炎症，这破坏了细胞外基质蛋白网络的调节，也变相加剧了肥胖症的发生。
随着胰岛素信号的累积，下丘脑弓状核（ARC）的神经元会感知到食物的摄入已经过多，从而下调个体进食欲望，停止进食行为，胰岛素水平也会随之下降。这种调节过程对于合理进食、能量消耗非常重要。
在新研究中，作者构建了一批由高脂饮食诱导的肥胖小鼠，发现随着体重的增加，小鼠的下丘脑中叶出现了PNN，并且PNN尤其会集中在ARC区域，其他脑区比较少见。在连续12周的高脂饮食条件下，ARC中的PNN密度在第4周就已经非常明显，并且会在第8周和第12周进一步增加。此外，在肥胖小鼠体内，携带有硫酸软骨素糖链的蛋白质水平有着显著上升，这是组成PNN的关键组分。
正常情况下，ARC中的PNN会经历快速的周转，而金属蛋白酶可以帮助消化PNN并防止其密度过高。肥胖小鼠的表现却不一样，它们的下丘脑会由于过量的炎症因子TNF-α和TGF-β产生持续性的神经炎症，这种炎症破坏了金属蛋白酶的活性，让PNN无法正常地清除。随着PNN的累积和纤维化，胰岛素逐渐难以进入ARC与神经元接触，胰岛素信号通路消失，因此肥胖小鼠也更加难以控制食欲。
新研究的这些发现也带来了潜在的肥胖治疗策略，一种方式是降低体内的炎症信号，比如作者发现通过病毒载体让小鼠体内表达一些TNF-α和TGF-β的可溶性受体，可以抑制神经炎症，恢复ARC周围的金属蛋白酶活性和PNN正常化。
另一种方式则是通过药物来降低硫酸软骨素的水平，例如作者曾发现一种化合物fluorosamine能抑制硫酸软骨素合成，恢复细胞外基质状态和胰岛素敏感度，接受fluorosamine处理的小鼠体重有着明显减轻，这些方式在经过临床试验后，有望成为一种肥胖疗法的潜在选择。