神经肽Y通过交感神维持产热脂肪来预防肥胖...

神经肽Y通过交感神维持产热脂肪来预防肥胖
近日，一篇《Sympathetic neuropeptide Y protects from obesity by sustaining thermogenic fat》发表于《Nature》，主要研究了交感神经元中产生的神经肽 Y（NPY）在预防肥胖中的作用：
交感神经元中的神经肽 Y（NPY）能保护机体免于肥胖，其通过维持壁细胞增殖来促进产热脂肪细胞生成。饮食诱导的肥胖会导致 NPY + 交感轴突减少和壁细胞耗竭，而交感神经元特异性 NPY 基因敲除小鼠易患肥胖症且能量消耗减少。该研究揭示了中枢和外周 NPY 在体重调节中的相反作用，为肥胖治疗提供了新思路。
人类 NPY 基因突变与高体重指数相关，但与饮食模式无关，且小鼠中 NPY 受体缺失会导致晚发性肥胖，提示 NPY 在体重调节中具有独立于食欲调节的作用。
实验内容：
1.NPY + 交感神经在白色和棕色脂肪组织中的分布：
交感神经元中 NPY 的表达：公共单细胞 RNA 测序数据集显示，约 40% 的交感神经元表达高水平的 NPY，这一比例通过对颈上神经节和星状神经节的免疫荧光共染色得到证实。
脂肪组织中 NPY + 轴突的分布：在腹股沟白色脂肪组织（iWAT）和肩胛间棕色脂肪组织（iBAT）中，NPY + 轴突是交感轴突的一个子集，与血管系统相关。在 iWAT 中，NPY + 轴突围绕血管形成丛，且优先支配 CD31 + 内皮细胞。通过对光片图像的量化分析，发现 NPY + 轴突在第五级分支中的密度最高，不支配第八级分支，且支配动脉（SOX17 + 血管）而非静脉（EPHB4 + 血管）。
脂肪组织中 NPY 的来源：研究中的 NPY 染色仅限于轴突，之前关于脂肪组织巨噬细胞（ATMs）表达 Npy 的观点被两个小鼠 iWAT 和 iBAT 间质血管部分（SVF）的单细胞 RNA 测序数据集否定，通过定量 PCR 也未在分选的 ATMs 中检测到 Npy 表达。
2.NPY1R + 祖细胞与产热脂肪的关系：
NPY1R 在壁细胞中的表达：通过对 iWAT 和 iBAT 的单细胞 RNA 测序数据集的重新分析，发现 Npy1r 在壁细胞中高度表达，壁细胞由 Des、Myh11、Acta2（αSMA）、Tagln、Cspg4（NG2）和 Pdgfrb 标记，NPY1R 是 iWAT 和 iBAT 中壁细胞的真正标志物。通过 qPCR 对分选的壁细胞和免疫细胞进行验证，进一步证实了 Npy1r 和 Des 在壁细胞中高表达，而在免疫细胞中不表达。
NPY1R 在壁细胞中的定位：通过对脂肪组织毛细血管进行染色，检测到 NPY1R + 细胞围绕毛细血管，其形态与常规称为周细胞的毛细血管壁细胞相匹配。对 Npy1rCre;Rosa26tdTomatomice 脂肪组织中血管样本进行免疫标记，证实 DES + 、αSMA + 和 NG2 + 壁细胞均被 NPY1R - tdTomato 标记。
壁细胞是产热脂肪细胞的来源：壁细胞可以产生产热脂肪细胞，之前的研究表明米色细胞的祖细胞（Lin - CD81 + ）表达 Npy1r 和壁细胞标记物，通过对 iWAT 单细胞 RNA 测序数据的分析进一步证明了这一点。通过体外分离和分化壁细胞，证实了 iWAT 和 iBAT 的壁细胞是产热脂肪细胞的祖细胞，且它们比 SVF 更能分化为产热脂肪细胞。通过谱系追踪实验，观察到 NPY1R - tdTomato 标记的壁细胞和一部分 UCP1 + 脂肪细胞共标记，表明 NPY1R + 壁细胞是产热脂肪细胞的祖细胞，且 NPY1R 特异性表达在产热脂肪细胞的祖细胞中。
3.NPY 维持壁细胞的作用：
NPY 促进壁细胞增殖：分离壁细胞并添加 NPY，观察到 NPY 促进 iWAT 和 iBAT 壁细胞的增殖，ERK 抑制剂 PD98059 可阻断 NPY 的促增殖作用，表明 NPY 通过 ERK 促进壁细胞增殖。同时，NPY 增加了培养的 SVF 中 αSMA + 壁细胞和 CD81 + 细胞的比例。
饮食诱导肥胖对 NPY + 轴突和壁细胞的影响：
NPY + 轴突的变化：饮食诱导肥胖导致 NPY + 交感轴突减少，特别是在 iWAT 的血管周围。
壁细胞的变化：壁细胞覆盖减少，血管渗漏增加，炎症基因上调。
4.交感神经 NPY 对肥胖的调节作用：
代谢表型变化：交感神经元特异性 NPY 基因敲除小鼠（ThCre;Npyflox/flox）在正常饮食下出现成年发病的肥胖，对饮食诱导的肥胖更敏感，易患肥胖症，且脂肪沉积增加，棕色脂肪变白、扩大，产热功能障碍，能量消耗减少，对寒冷不耐受。这些代谢表型与全身 NPY 受体敲除小鼠相似。
脂肪细胞的变化：敲除小鼠的脂肪细胞体积增大，产热基因表达降低，白色脂肪组织中巨噬细胞浸润增加。
结论：
交感神经元来源的 NPY 对于维持能量消耗和瘦体重是必需的，该研究揭示了中枢和外周来源的 NPY 在体重稳态中具有相反的作用，为解释人类中食欲刺激型 NPY 突变与高 BMI 相关的现象提供了潜在的生物学机制，并强调了能量消耗在某些个体中可能比食欲更重要。
讨论：
研究表明交感神经元来源的 NPY 对于维持能量消耗和瘦体重是必需的，这与中枢 NPY 刺激食欲的作用相反。中枢和外周来源的 NPY 在体重稳态中具有不同的作用，为解释人类中食欲刺激型 NPY 突变与高 BMI 相关的现象提供了潜在的生物学机制。
NPY 能够维持壁细胞的增殖，壁细胞是产热脂肪细胞的来源，这对于维持能量消耗和预防肥胖具有重要意义。
该研究强调了能量消耗在某些个体中可能比食欲更重要，为肥胖的治疗提供了新的思路，即通过调节交感神经系统中的 NPY 信号来维持壁细胞和产热脂肪细胞的功能，从而提高能量消耗。
未来的研究可以进一步探讨 NPY 调节壁细胞增殖的具体分子机制，以及如何通过干预 NPY 信号来治疗肥胖和相关代谢疾病。此外，还可以研究其他神经肽或神经递质在脂肪组织代谢中的作用，以全面了解神经系统对体重稳态的调节。